Синдром поликистозных яичников: современные представления и роль в проблеме бесплодия (обзор литературы)
В настоящее время бесплодие остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины как в Российской Федерации, так и в зарубежных странах. Это связано с его широким распространением, неуклонным ростом и влиянием не только на медицинскую, но и на социальную и экономическую сферы деятельности государства [1].
Значительный вклад в проблему бесплодия вносит синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Считается, что он является причиной более половины всех случаев эндокринного бесплодия (56,2%), а в структуре причин бесплодного брака на СПКЯ приходится 20—22% [2—5].
Морфологические описания, соответствующие поликистозным яичникам, встречаются в литературе с 1844 г. (A. Chereau). С начала XX века в разных странах, в том числе и в России, появляются сообщения с описанием увеличенных в размерах, со множественными кистами яичников у женщин, страдающих олиго- и аменореей, а также об эффективности оперативных методов лечения таких пациенток (С.К. Лесной, 1928).
Как самостоятельная нозологическая форма, СПКЯ впервые упоминается в литературе с 1935 г., когда Штейн и Левенталь опубликовали сообщение о применении клиновидной резекции яичников в лечении бесплодия у женщин с симптомокомплексом, включающим аменорею, гирсутизм и увеличенные кистозноизмененные яичники.
В опубликованной литературе можно встретить разные данные о распространенности СПКЯ. Однако в настоящее время большинство специалистов сходятся во мнении, что среднестатистическая распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет 4—10% [3, 4, 6—9]. Это позволяет считать СПКЯ одной из наиболее частых эндокринных причин бесплодия.
К настоящему времени предложено несколько теорий развития СПКЯ, однако все они не могут полностью раскрыть причины и детали механизмов его возникновения.
Исторически сначала возникла так называемая «периферическая» теория развития СПКЯ. Авторами было высказано предположение, что в основе избыточной продукции андрогенов, характерной для СПКЯ, лежит генетически обусловленный дефект ароматазной ферментной системы фолликулов. Однако в ходе дальнейших исследований было выяснено, что подобная недостаточность ароматаз возникает лишь в тех фолликулах, где процессы развития были исходно замедленны. В фолликулах диаметром от 8 мм у женщин с СПКЯ ароматазная активность существенно не отличалась от таковой у здоровых женщин. Таким образом, этот механизм развития СПКЯ не может рассматриваться как единственный и универсальный.
С середины 80-х годов XX века широкое распространение получила «центральная» теория патогенеза, предложенная американским исследователем S. Yen. Согласно этой теории, в период адренархе происходит избирательное увеличение секреции андрогенов надпочечникового происхождения, связанное с действием гипотетического АКТГ-подобного фактора. При формировании избытка жировой ткани увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, что в свою очередь повышает чувствительность клеток гипофиза к действию ГнРГ при одновременном увеличении амплитуды и частоты импульсов секреции последнего. Это приводит к увеличению синтеза ЛГ, в результате чего нарушается соотношение ФСГ/ЛГ и развивается относительная недостаточность ФСГ. Под действием ЛГ в текаклетках яичников увеличивается синтез андрогенов, однако на фоне низких концентраций ФСГ снижается активность ароматазной системы клеток гранулезы и нарушается реакция ароматизации андрогенов в эстрадиол, накопление андрогенов с развитием гиперандрогении. Эти нарушения блокируют нормальный рост фолликулов и способствуют развитию кистозной атрезии, что еще больше нарушает реакции ароматизации. Избыточный пул андрогенов частично конвертируется в эстрадиол в жировой ткани и печени, усугубляя относительную недостаточность ФСГ и замыкая «порочный круг».
С середины 80-х годов ХХ века, когда Burghen и соавт. опубликовали сообщение о сочетании гиперинсулинемии и гиперандрогении у женщин с СПКЯ, все большее распространение получает теория о первичной роли гиперинсулинемии. В рамках этой теории была предложена следующая концепция патогенеза СПКЯ: пусковым фактором является генетически обусловленная инсулинорезистентность, которая ведет к развитию гиперинсулинемии. Инсулин, опосредованно (через рецепторы к инсулиноподобному фактору роста — ИФР) усиливает продукцию андрогенов в яичниках. На ранних стадиях процесса инсулин и ИФР-1 синергично с ФСГ стимулируют ароматазную систему клеток гранулезы, увеличивая синтез эстрадиола, количество рецепторов к ЛГ и ЛГ-зависимый синтез андрогенов. На последующих этапах растущая концентрация андрогенов ведет к атрезии фолликулов, элиминации эстрогенсинтезирующих клеток гранулезы на фоне гиперплазии текаклеток. Все это приводит к прогрессирующему нарастанию концентрации андрогенов при замедлении процессов ароматизации их в эстрогены. Однако остается неясным, почему не у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ [10, 11].
Таким образом, несмотря на интенсивные исследования, этиология СПКЯ и основные механизмы развития остаются не до конца изученными. Выделяют три ведущих причины формирования этого синдрома: 1) метаболические нарушения, которые приводят к инсулинорезистентности; 2) ферментативные нарушения стероидогененза, которые увеличивают синтез андрогенов; 3) первичное повреждение гипоталамической импульсной выработки ГнРГ, что в свою очередь увеличивает выработку ЛГ и снижает образование ФСГ. Дальнейшие исследования, направленные на лучшее понимание молекулярных и генетических механизмов, лежащих в основе СПКЯ, могут привести к появлению новых теорий этиологии и патогенеза, объясняющих многообразие проявлений синдрома [4, 12—15].
Клинические проявления СПКЯ включают, помимо нарушения репродуктивной функции, эндокринной патологии и андрогензависимых косметологических дефектов, еще и метаболические нарушения (резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, риск развития сахарного диабета 2-го типа), риск развития сердечно-сосудистой патологии, психологические изменения (повышенная тревожность, депрессия), что в целом приводит к ухудшению ассоциированного со здоровьем качества жизни [16, 17].
Кардинальными клиническими признаками СПКЯ являются гиперандрогения и олиго/ановуляция. Метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия), часто сопутствующие этому синдрому, не включают в критерии его диагностики, поскольку до сих пор не ясно, действительно ли они являются симптомами СПКЯ [18, 19].
Таким образом, клиническая картина СПКЯ является результатом сочетания метаболических и репродуктивных нарушений и зависит от нескольких факторов — возраста женщины, наличия ожирения, расы и т. п. [20].
Известно, что клинические симптомы СПКЯ имеют низкую диагностическую чувствительность и не один из них не является специфичным для данного синдрома, однако, по мнению большинства специалистов, именно они является основным диагностическим критерием, а лабораторные и инструментальные методы имеют второстепенное значение [21]. Классическая клиническая картина СПКЯ включает:
— нарушение овуляции (по типу олиго- или ановуляции);
— нарушение менструального цикла (по типу олиго-, опсо- или аменореи);
— бесплодие (чаще всего первичное);
— увеличение объема яичников;
— косметические дефекты (гирсутизм, акне);
— ожирение.
Существуют три основные классификации диагностических критериев СПКЯ. Первая из них, опубликованная в 1990 г., известна как «Критерии национального института здоровья» (NIH-критерии), требует одновременного присутствия гиперандрогении и менструальной дисфункции для того, чтобы поставить диагноз СПКЯ. Более широко используются критерии диагностики этого синдрома, предложенные «The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS concencus workshop group» в 2004 г. Они включают гиперандрогению, олиго/ановуляцию и морфологию поликистозных яичников, определяющуюся при ультразвуковом исследовании. Диагноз СПКЯ возможен при наличии двух из трех перечисленных признаков, и этот синдром диагностируют у женщин без явной гиперандрогении [22].
Однако в 2006 г. общество гиперандрогении и СПКЯ вновь настоятельно предложило использовать для установления диагноза СПКЯ обязательное наличие клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении, даже при выявлении явной дисфункции яичников (олиго- и/или ановуляция, морфология поликистозных яичников) [6].
Тем не менее часть исследователей [23] продолжают рассматривать возможность наличия формы СПКЯ без явных доказательств гиперандрогении, но общепризнанно, что для подтверждения этого предположения требуется проведение более широких исследований.
Таким образом, в настоящее время для диагностики СПКЯ бо́льшая часть врачей по всему миру принимают и используют разработанные в Роттердаме критерии, опубликованные в 2004 г., хотя критерии Национального института здоровья (1990) и Общества гиперандрогении и СПКЯ (2006) также остаются актуальными. Несмотря на популярность этих трех подходов, интерпретация основных групп симптомов СПКЯ остается во многом спорной. Оценка гиперандрогении очень субъективна, может быть выполнена с использованием различных систем скрининга и не должна быть основана только на определении гирсутного числа по Ferriman—Gallwey. Лабораторные измерения уровня андрогенов осложняются отсутствием легкодоступных и в то же время точных лабораторных методов. Также некоторые исследователи [24] считают, что в скрининге на выявление повышенной концентрации ЛГ в плазме крови больше нет необходимости.
Оценка нарушений овуляции также не стандартизирована, основывается обычно на ретроспективной оценке менструальной функции женщины без учета эндокринных факторов. Оценка морфологии яичников, выполненная с помощью ультразвукового исследования, весьма субъективна, поскольку показатели, предложенные Роттердамскими критериями (не менее 12 фолликулов диаметром 2—9 мм в каждом яичнике и/или увеличение яичника в объеме >10 мл), достаточно трудоемки и принимаются не всеми специалистами. В результате в настоящее время существуют противоречия в области диагностики СПКЯ. Как результат этих противоречий, пациенток со сходным фенотипом можно как включать, так и исключать из группы женщин с СПКЯ с точки зрения разных исследователей. Это в свою очередь усложняет наблюдение и лечение этих пациенток. Поэтому существует необходимость в продолжении клинических исследований по проблеме СПКЯ для определения усовершенствованных и более надежных критериев диагностики [4, 19, 22, 24].
В связи с гетерогенностью СПКЯ обоснованного патогенетического лечения в настоящее время не существует. Использование различных схем терапии, возможностей оперативных методов лечения, применение тех или иных групп фармакологических препаратов обусловлено, во-первых, доминирующим сочетанием клинических проявлений заболевания, а во-вторых, собственными планами пациентки. Таким образом, терапия СПКЯ в настоящее время носит преимущественно симптоматический характер и направлена на решение конкретных клинических задач (планирование беременности, устранение косметических дефектов и т. п.) с использованием комбинации фармакологических и нефармакологических схем лечения.
Основными задачами лечения СПКЯ являются:
— восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности;
— устранение проявлений андрогензависимой дермопатии;
— нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений;
— предупреждение поздних осложнений СПКЯ [10].
В практике врача акушера-гинеколога наиболее часто приходится решать задачу восстановления фертильности. В этом плане изменение индивидуального образа жизни считается одним из первых этапов в лечении бесплодных женщин с СПКЯ, которые имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [25].
Потеря излишней массы тела улучшает гормональный фон и повышает вероятность овуляции и беременности. Считается, что нормализация менструального цикла и овуляции может произойти при скромной потере массы тела всего лишь в 5% от первоначальной [25, 26].
Препаратом первой линии при медикаментозной индукции овуляции, обусловленной ановуляторным бесплодием, остается кломифенцитрат. Применение гонадотропинов, лапароскопической хирургии яичников или, возможно, метформина составляет вторую линию и является выбором для кломифенцитрат-устойчивых женщин. Лечение с применением методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО/ПЭ) рекомендуется либо в качестве третьей линии терапии, либо при наличии других факторов бесплодия с обязательным учетом риска многоплодной беременности и тяжелой гиперстимуляции яичников [4, 27].
В литературе [28] можно встретить работы, авторы которых рекомендуют вообще избегать применения методов ЭКО/ПЭ у пациенток с СПКЯ. Считается, что такие пациентки могут быть подходящими кандидатами для экстракорпорального созревания ооцитов (IVM) с целью избежать риска гиперстимуляции яичников.
Однако в этих работах, как правило, не учитывается возможное негативное влияние эндокринных нарушений на качество ооцитов (следовательно, и полученных эмбрионов) у женщин с СПКЯ. Кроме того, другие исследования [3, 29] доказывают, что самых распространенных осложнений программ ЭКО/ПЭ (синдрома гиперстимуляции яичников — СГЯ и многоплодной беременности) в значительной степени можно избежать путем введения ФСГ в низких дозах и по индивидуальной схеме и выполнения селективного переноса одного эмбриона, а в работах отечественных авторов [30] отмечается, что при индукции овуляции у больных с СПКЯ возможен «бедный» ответ на стимуляцию (особенно у пациенток с оперированными ранее яичниками) и даже нечувствительность яичников к введению индукторов овуляции.
В настоящее время все большее внимание исследователей в разных странах привлекает использование альтернативных триггеров овуляции и отсроченного переноса криоконсервированных эмбрионов как методов оптимизации классических протоколов ЭКО/ПЭ с целью снижения рисков развития СГЯ. Чаще всего в качестве альтернативного триггера овуляции применяются агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (а-ГнРГ), которые индуцируют эндогенный пик ЛГ и ФСГ и эффективно способствуют индукции финального созревания ооцитов.
Кроме того, считается, что в результате быстрого лютеолиза после их использования триггер а-ГнРГ достоверно снижает риск СГЯ [31].
Однако широкого распространения применение а-ГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов пока не получило, что объясняется полученными в ряде исследований [32] данными о некотором снижении частоты наступления беременности при их использовании.
При оценке влияния отложенного переноса на вероятность развития СГЯ и суммарную частоту наступления беременности выявлено, что этот метод позволяет существенно снизить частоту развития СГЯ тяжелой степени при сохранении достаточно высокой кумулятивной частоты наступления беременности (38% в группе с СПКЯ и 45% в контрольной группе) [33].
В связи с высокой популяризацией методов ВРТ применение оперативных методов лечения для восстановления фертильности становится все более спорным. Однако считается, что рациональное применение репродуктивной хирургии и ВРТ позволяет добиться беременности у каждой второй пары [34]. При этом целью оперативного вмешательства является не только сохранение, но и восстановление репродуктивной функции с созданием условий для достижения беременности. В современных условиях бесспорное преимущество в таких случаях имеет эндоскопическая хирургия, методы которой благодаря своим особенностям являются малоинвазивными и наиболее оптимальными для пациенток, нуждающихся в восстановлении репродуктивной функции. Основным видом хирургических вмешательств для коррекции ановуляции, связанной с СПКЯ, в настоящее время считается лапароскопическая лазерная или электрокаутеризация яичников, которая с точки зрения ряда исследователей является столь же эффективной, как и индукция овуляции гонадотропинами, при значительно меньшем риске многоплодной беременности [35]. В литературе ведется постоянная дискуссия о сравнительных достоинствах оперативного лечения и индукции овуляции методами ЭКО/ПЭ при СПКЯ, авторы сравнивают частоту наступления беременности, стоимость процедуры, оценивают психологический стресс. Однако экспертные оценки, проведенные по всей территории РФ, показали сравнительно меньший результат по восстановлению фертильности после выполнения лапароскопических операций на тканях яичника у женщин с СПКЯ по сравнению с методами ЭКО/ПЭ. Отчасти это связано с тем, что независимо от диагноза как причины операции все прооперированные пациентки с той или иной частотой страдают в среднем 5—6 сопутствующими гинекологическими или экстрагенитальными заболеваниями и нарушениями. Авторы не принимали это в расчет даже при подготовке к плановой операции и данный факт не стал поводом к реабилитации после хирургического лечения, что приводило к снижению эффективности выполненного оперативного лечения. Кроме того, выполнение самих операций никак не влияет на иные причины бесплодия у данной семейной пары, например, наличие мужского фактора бесплодия [36].
Таким образом, вопросы изолированного или сочетанного использования разных методов восстановления фертильности у пациенток с СПКЯ остаются не до конца изученными. Необходимы дальнейшие исследования для выявления наиболее перспективных подходов, обеспечивающих наибольший эффект при минимизации риска осложнений, обоснования показаний и противопоказаний к их применению, а также оптимизации экономических и временных затрат.
Конфликта интересов — нет.
Источники финансирования — внешнего финансирования не получали.
